Tại trung tâm sở thú New York, sư tử Alex, ngựa vằn Marty, hươu cao cổ Melman và hà mã Gloria kết bạn với nhau và chúng cũng là ngôi sao của các sô diễn. Rồi đến khi một con thú bị biến mất trong chuồng, thì ba con khác cũng thoát ra để tìm con thú bị lạc. Chúng đã đi theo chiếc thuyền đến tận một hòn đảo của Madagascar - Châu Phi. Chiếc tàu bị lật ngoài biển, tất cả các con thú bị giam cầm đã nếm trải thế nào là môi trường hoang dã....

Alex - sư tử dũng cảm, Marty - ngựa vằn tinh nghịch, Melman - hươu cao cổ nhút nhát, và Gloria, hà mã cá tính, hợp tác cùng bốn chú chim cánh cụt thông minh Skipper, Kowalski, Rico và Private, bắt đầu hành trình đầy thử thách để trốn khỏi Vườn thú Trung tâm New York. Sau nhiều gian nan, họ cuối cùng cũng đặt chân đến Madagascar, nơi họ khám phá thế giới đầy màu sắc của những chú vượn cáo vui vẻ....

Chuyến bay đến New York do cơ trưởng Cánh cụt đảm nhiệm đã gặp trục trặc. Cả đoàn thú buộc phải hạ cánh khẩn cấp ở đồng bằng châu Phi, nơi họ gặp phải nhiều tình huống dở khóc dở cười và những cuộc phiêu lưu bất ngờ. Bộ phim hoạt hình hài hước có sự tham gia lồng tiếng của Ben Stiller và Chris Rock....

Sau những hành trình phiêu lưu đầy thú vị, Alex, Marty, Melman và Gloria quyết định tìm kiếm sự bình yên. Tuy nhiên, họ không ngờ rằng kẻ thù nguy hiểm nhất đang rình rập họ trong bóng tối. Mụ sát thủ Chantel DuBois, khao khát chiến thắng, đã theo dõi họ từ lâu và thề sẽ biến bộ tứ thành chiến lợi phẩm cho cuộc đi săn vĩ đại của mụ....

Loạt phim dõi theo những sự cố vui nhộn của 6 người bạn tuổi đôi mươi đang vật lộn với những thử thách trong công việc, cuộc sống, tình yêu tại Manhattan những năm 1990....