Thử Thách Thần Chết: 49 ngày cuối cùng kể về chàng trai Su Hong đã được chọn là linh hồn thuần khiết thứ 49 cần giúp đỡ, cũng là linh hồn thuần khiết cuối cùng để cả 3 vệ thần hoàn thành sứ mệnh. Sau sứ mệnh này, họ cũng sẽ đầu thai làm kiếp người mới. Tuy nhiên trong cuộc hành trình 49 ngày cuối cùng này, thân phận của 3 vệ thần dần được hé lộ. Mọi thứ bắt đầu gay cấn hơn khi họ dần lấy lại những ký ức bi kịch của kiếp trước thông qua Gia Thần - một vị thần có quyền lực và vai trò không hề nhỏ ở dương thế....

Lee Ro Um (Chun Woo Hee) là một kẻ lừa đảo thiên tài, kiếm được bộn tiền nhờ vẻ ngoài xinh đẹp và tài ăn nói khoa trương, nhưng cô lại thiếu khả năng đồng cảm với người khác. Trong khi đó, Han Moo Young (Kim Dong Wook) lại là một luật sư có sự đồng cảm thái quá với mọi người xung quanh, sự vui buồn hay những thương tổn của người khác đều ảnh hưởng sâu sắc đến Moo Young. Một cách tình cờ, hai người trái ngược này lại gặp và hợp tác với nhau vì một mục đích chung: trả thù một thế lực tàn độc....