Quỷ Quyệt: Chìa Khóa Quỷ Dữ có bối cảnh còn diễn ra trước cả ba phần đầu tiên. Bộ phim vẫn xoay quanh nhà cận tâm lý học Elise Rainier. Một ngày nọ, Elise nhận được cuộc điện thoại cầu cứu của một người đàn ông đang sinh sống trong chính căn nhà cũ của bà thuở nhỏ. Phần phim sẽ hé lộ tuổi thơ của Elise và sự kiện dẫn đến khả năng tâm linh của bà. Nhà ngoại cảm sẽ phải đối diện với ác quỷ đáng sợ đã ám ảnh bà cả tuổi thơ....

Bối cảnh phim đưa người xem quay ngược lại thời điểm năm 2008, lúc này bà Elise Rainer (Lin Shaye) quay trở lại giúp hai cha con anh chàng độc thân Sean Brenner (Dermot Mulroney) cùng cô con gái nhỏ Quinn Brenner (Stefanie Scott) vừa mất mẹ vì căn bệnh ung thư phổi. Cô bé tuyệt vọng tìm cách liên lạc với mẹ mình ở thế giới bên kia....